Онкологическая патология

• Первичная гепатоцеллюлярная карцинома

Уровень AFP коррелирует с размерами опухоли и эффективностью терапии (при наличии метастазов – диагностическая чувствительность – 100%). Снижение уровня AFP после удаления опухоли или лечения является благоприятным признаком. Повторное повышение или недостаточное снижение может свидетельствовать о рецидиве заболевания или наличии метастазов. 
При злокачественных опухолях других органов с метастазами в печень уровень AFP также может повышаться (не более 500 Ед/мл), при этом, у этих больных значительно повышен CEA, поэтому, сочетанное определение этих 2-х опухолевых маркеров помогает дифференцировать первичный рак печени с метастатическим ее поражением.
Исследование AFP применяется также для раннего выявления гепатоцеллюлярной карциномы в группах риска (у пациентов с циррозом печени хроническим HBsAg - позитивным гепатитом или у пациентов с дефицитом альфа1-антитрипсина). Определение AFP этим пациентам рекомендуется проводить 2 раза в год.

• Тератобластома яичек и яичников (ДЧ – 70-75%)
• Рак поджелудочной железы (ДЧ – 23%)
• Рак желудка (ДЧ – 18%)

 
Соматическая патология (≤100 Ед/мл)

• Вирусный гепатит (ДЧ – 27%)

• Постнекротический цирроз (ДЧ – 24%)
• Цирроз Лаэннека (ДЧ – 15%)
• Первичный билиарный цирроз (ДЧ – 5%)

 
Понижение уровня AFP

• Синдром Дауна-трисомия 21 (после 10 недель беременности);
• Трисомия 18
• Самопроизвольный выкидыш
• Смерть плода
• Пузырный занос

---

Сыворотка крови

Хемилюминисценция

Повышенные концентрации CEA предполагают, но не диагностируют рак.

• 75% пациентов с карциномой энтодермального происхождения (толстый кишечник, желудок, поджелудочная железа, легкие) имеют титры CEA – >2,5 нг/мл, и 2/3 этих титров – >5 нг/мл
• Повышение наблюдается у 1/3 пациентов с мелкоклеточной карциномой легких и у 2/3 – немелкоклеточной
• 50% пациентов с карциномой неэнтодермального происхождения (особенно рак молочной железы, головы, шеи, яичника) имеют титры CEA – >2,5 нг/мл, и 50% этих титров – >5 мг/мл
• 40% пациентов с некарциноматозными злокачественными заболеваниями имеют CEA – 2,5-5 нг/мл
• 90% пациентов с твердотканевыми опухолями и 50% спациентов с локальными заболеваниями или внутрибрюшными метастазами имеют повышенные значения CEA

 
Соматическая патология (≤10 нг/мл)

• Почечная недостаточность
• Кистозно-фиброзная мастопатия
• Язвенный колит
• Хронический панкреатит

Комментарии

• CEA не рекомендован для скрининга из-за низкой чувствительности/специфичности, особенно на ранних стадиях (т.к. концентрация CEA пропорциональна опухолевой массе).
• CEA не применяют для диагностики локальных рецидивов.

---

Сыворотка крови

Хемилюминисценция

NSE – основной маркер мелкоклеточного рака легких. Диагностическая чувствительность теста составляет 68% (с локализованным заболеванием) и 87% (с распространенным); при других видах рака легких (17%). У пациентов, отвечающих на проводимую химиотерапию, отмечается временное повышение уровня NSE (связанное с распадом опухоли). Во время ремиссии, у абсолютного большинства пациентов уровень NSE находится в пределах нормальных значений.
Также NSE обнаруживается у пациентов с нейробластомой (62%), апудомой (34), раком молочной железы (20%).

---

Сыворотка крови

Иммуноферментный анализ, количественный тест

• PSA не является достаточно чувствительным/специфичным, чтобы применять его в качестве единственного метода скрининга
• PSA определяется только у 2% случаев РПЖ при скрининге здоровых асимптоматичных мужчин
• PSA составляет 4-10 нг/мл у 20% пациентов с ДГПЖ
• В 45% случаев подтвержденного РПЖ и 25% случаев неподтвержденного РПЖ, PSA – <4 нг/мл
• У 20% мужчин с локализованным РПЖ, PSA – <4 нг/мл
• У 2% мужчин с ДГПЖ и у 44% мужчин с РПЖ, PSA – >10 нг/мл
• РПЖ обнаруживается случайно у 50% мужчин старше 50 лет
• Скрининг не рекомендован мужчинам после 75 лет
• PSA не имеет циркадного ритма, но могут быть 6-7% вариативности между тестами, для которых образцы собраны в один день

 
Транзиторное повышение с возвращением в норму за 2-6 недель

Заболевания предстательной железы Простатит Доброкачественная гиперплазия Ишемия Острая задержка мочи Манипуляции Массаж предстательной железы Цистоскопия Тонкоигольная биопсия Трансуретральная резекция Лучевая терапия Катетеризация Энергичная езда на велосипеде Лекарства (тестостерон) ПРИ повышает PSA при исходном >20 мг/мл и при условии, что не является фактором, ложно-повышающем PSA Физиологические колебания Если образцы взяты у самостоятельно передвигающегося пациента, тогда результат PSA более высокий, чем у малоподвижного/обездвиженного пациента (в последнем случае снижение может составлять ≤ 50%). Эякуляция приводит к транзиторному повышению PSA < 1 нг/мл за 48 часов. Разные методы исследования дают разные результаты. В редких случаях PSA повышается при ОПН, ОИМ, опухолях потовых, слюнных, молочных желез, ободочной кишки, легких.

5-7 x     5-7 x   ≤ 2 x 4 x >50 x ≤ 1 месяца       ≤ 2 x (несколько дней)       ≤ 30%

 
Понижение PSA

• Эякуляция в сроки 24 – 48 часов
• Кастрация
• Антиандрогенные препараты
• Простатэктомия
• Ингибиторы 5-α редуктазы (на 50% через 6 месяцев)

 
Диагноз
Пациенты с РПЖ, %

	Общий PSA, нг/мл
	0 – 2	2 – 4	4 – 10	>10
ПРИ отрицательно	1%	15%	25%	>50%
ПРИ положительно	5%	20%	45%	>75%
ПРИ – пальцевое ректальное исследование

 
При значении PSA в пределах серой зоны рекомендуется проанализировать % свободного PSA.
 
Индекс свободного PSA
Соотношение fPSA/tPSA при РПЖ ниже (<15%), чем при ДГПЖ (>15%), что предполагает более агрессивный тип биологического поведения рака.

Скорость прироста PSA
Быстрая степень нарастания (>0,75 мг/мл/год или >20%/год) на ранних стадиях рака позволяет дифференцировать карциному от ДГПЖ (ДЧ/ДС = 90%/100%). Необходимы < 3 измерений за 18 месяцев.

Плотность PSA
Отношение tPSA/V_{простаты} позволяет дифференцировать карциному от ДГПЖ. Повышение >0,15 чаще свидетельствует о раке.
 
Мониторинг
Эффективное облучение или антиандрогенная терапия снижают уровень PSA у пациентов с резидуальными явлениями. Если после облучения PSA не снижается <1 нг/мл, можно предположить рецидив. При эффективном облучении PSA может не вернуться к норме или на базовый уровень в течение 2-6 месяцев.
После удаления всей опухоли PSA может не вернуться в норму или на базовый уровень дольше 2-х недель. PSA> 0,2 нг/мл означает рецидив заболевания.

---

Оптимальный период для сдачи анализа: до или не ранее, чем через 7 дней после массажа или пальцевого ректального обследования предстательной железы, трансректального УЗИ, биопсии, лазерной терапии, велоэргометрии, цисто- и колоноскопии, любых других механических воздействий на предстательную железу.

---

Сыворотка крови

Хемилюминисценция

• PSA не является достаточно чувствительным/специфичным, чтобы применять его в качестве единственного метода скрининга
• PSA определяется только у 2% случаев РПЖ при скрининге здоровых асимптоматичных мужчин
• PSA составляет 4-10 нг/мл у 20% пациентов с ДГПЖ
• В 45% случаев подтвержденного РПЖ и 25% случаев неподтвержденного РПЖ, PSA – <4 нг/мл
• У 20% мужчин с локализованным РПЖ, PSA – <4 нг/мл
• У 2% мужчин с ДГПЖ и у 44% мужчин с РПЖ, PSA – >10 нг/мл
• РПЖ обнаруживается случайно у 50% мужчин старше 50 лет
• Скрининг не рекомендован мужчинам после 75 лет
• PSA не имеет циркадного ритма, но могут быть 6-7% вариативности между тестами, для которых образцы собраны в один день

 
Транзиторное повышение с возвращением в норму за 2-6 недель

Заболевания предстательной железы Простатит Доброкачественная гиперплазия Ишемия Острая задержка мочи Манипуляции Массаж предстательной железы Цистоскопия Тонкоигольная биопсия Трансуретральная резекция Лучевая терапия Катетеризация Энергичная езда на велосипеде Лекарства (тестостерон) ПРИ повышает PSA при исходном >20 мг/мл и при условии, что не является фактором, ложно-повышающем PSA Физиологические колебания Если образцы взяты у самостоятельно передвигающегося пациента, тогда результат PSA более высокий, чем у малоподвижного/обездвиженного пациента (в последнем случае снижение может составлять ≤ 50%). Эякуляция приводит к транзиторному повышению PSA < 1 нг/мл за 48 часов. Разные методы исследования дают разные результаты. В редких случаях PSA повышается при ОПН, ОИМ, опухолях потовых, слюнных, молочных желез, ободочной кишки, легких.

5-7 x     5-7 x   ≤ 2 x 4 x >50 x ≤ 1 месяца       ≤ 2 x (несколько дней)       ≤ 30%

 

Понижение PSA

• Эякуляция в сроки 24 – 48 часов
• Кастрация
• Антиандрогенные препараты
• Простатэктомия
• Ингибиторы 5-α редуктазы (на 50% через 6 месяцев)

 
Диагноз
Пациенты с РПЖ, %

	Общий PSA, нг/мл
	0 – 2	2 – 4	4 – 10	>10
ПРИ отрицательно	1%	15%	25%	>50%
ПРИ положительно	5%	20%	45%	>75%
ПРИ – пальцевое ректальное исследование

 
При значении PSA в пределах серой зоны рекомендуется проанализировать % свободного PSA.
 
Индекс свободного PSA
Соотношение fPSA/tPSA при РПЖ ниже (<15%), чем при ДГПЖ (>15%), что предполагает более агрессивный тип биологического поведения рака.

Скорость прироста PSA
Быстрая степень нарастания (>0,75 мг/мл/год или >20%/год) на ранних стадиях рака позволяет дифференцировать карциному от ДГПЖ (ДЧ/ДС = 90%/100%). Необходимы < 3 измерений за 18 месяцев.

Плотность PSA
Отношение tPSA/V_{простаты} позволяет дифференцировать карциному от ДГПЖ. Повышение >0,15 чаще свидетельствует о раке.
 
Мониторинг
Эффективное облучение или антиандрогенная терапия снижают уровень PSA у пациентов с резидуальными явлениями. Если после облучения PSA не снижается <1 нг/мл, можно предположить рецидив. При эффективном облучении PSA может не вернуться к норме или на базовый уровень в течение 2-6 месяцев.
После удаления всей опухоли PSA может не вернуться в норму или на базовый уровень дольше 2-х недель. PSA> 0,2 нг/мл означает рецидив заболевания.

---

Оптимальный период для сдачи анализа: до или не ранее, чем через 7 дней после массажа или пальцевого ректального обследования предстательной железы, трансректального УЗИ, биопсии, лазерной терапии, велоэргометрии, цисто- и колоноскопии, любых других механических воздействий на предстательную железу.

---

Сыворотка крови

Хемилюминисценция

Онкологическая патология

• Диагностическая чувствительность теста составляет 70-92 %
• Диагностическая специфичность теста составляет 80-95 %

Данный маркер является стадиоспецифическим (концентрация зависит от массы опухоли).

• Диагностическая чувствительность теста в I-II стадии составляет 38-52 %
• Диагностическая чувствительность теста в III-IV стадии составляет 83-92 %

Комментарии

• Не рекомендуется применять для скрининга на наличие серозной карциномы яичника
• Нормальные концентрации не исключают опухоли
• Даже при высоких концентрациях маркер не применяют для дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных тазовых образований
• Не помогает определению патологии на ранних стадиях, т.к. связан с массой опухоли
• Послеоперационный мониторинг:
  • Прогноз неблагоприятный при подъеме показателя на 3-6 неделе после хирургического вмешательства. Низкие уровни у пациентов с отсутствием резидуальной опухоли или резидуальной опухолью <2 см. Концентрация >35 Ед/мл указывает на резидуальный рак у 95% пациентов, но отрицательный результат не исключает наличия резидуальной болезни.
• Повышение уровня при химиотерапии ассоциировано с прогрессированием опухоли, а падение уровня до нормы связано с ответом на терапию
• Повышенные концентрации могут предшествовать клиническому рецидиву за несколько месяцев и служить таким образом показанием для повторной плановой операции, но отсутствие повышенных значений не говорит об отсутствии персистенции или рецидива опухоли
• Высокие концентрации связаны с наихудшей выживаемостью; уровень >35 Ед/мл свидетельствует о рецидиве. При значениях >65 Ед/мл у 90% женщин выявляется опухоль с вовлечением в процесс брюшины. Высокие уровни наблюдаются при менее дифференцированных опухолях (II и III стадии) и серозных цистаденокарциномах. Нет повышения при муцинозных аденокарциномах
• Последовательно выполненные тесты более эффективны, чем одиночные тесты: уровни при доброкачественных новообразованиях не сильно изменяются, а прогрессирующее увеличение характерно для злокачественных опухолей
• Маркер CA 125 положителен в 80% случаев общих эпителиальных опухолей, в 50% опухолей на ранних стадиях, а также у 0,6% здоровых женщин после 50-ти лет

Повышение уровня

• Опухоли фаллопиевых труб (100 %)
• Немуциновая эпителиальная карцинома яичников (85 %)
• Цервикальная аденокарцинома (83 %)
• Эндометриальная аденокарцинома (50 %)
• Трофобластические опухоли (45 %)
• НеХодшкинская лимфома (40 %)

 
Неонкологическая патология
Повышенный уровень CA 125 (35-200 ME/мл) может обнаруживаться при соматической патологии

Физиологические и патологические состояния организма	Частота выявления, %	Концентрация СА 125, МЕ/мл
Беременность	90 – 100	до 50 и больше
Хронический аднексит	90	до 50 и больше
Перитонит	60	до 50 и больше
Острый панкреатит	45	до 50 и больше
Острый гепатит	9 – 50	до 50 и больше
Экссудативный плеврит	72	до 50 и больше
Острый нефрит	48	до 50 и больше
Фибромиома матки	14 – 29	до 50 и больше
Эндометриоз III, IV ст.	49 – 88	до 200
Кисты яичников	64	до 200
Цирроз печени с асцитом	67 – 90	до 200
Рак яичника	80 – 92	36 – 50000

 

---

Сыворотка крови

Хемилюминисценция

Повышение уровня СА 15-3при онкологической патологии

• Карцинома молочной железы (основной маркер)
• Опухоли желудка, печени, поджелудочной железы, яичников, эндометрия и матки, бронхогенная карцинома (вспомогательный маркер).

 
Повышение уровня СА 15-3при соматической патологии

• Доброкачественные мастопатии
• Цирроз печени (< 50 Ед/мл), острый и хонический гепатиты
• Хронический бронхит, пневмония и бронхопневмония
• Туберкулез
• Ревматические заболевания
• Возможно физиологическое повышение СА 15-3 во время беременности III-го триместра (<50 Ед/мл)

 
Комментарии

• Диагностическая чувствительность CA 15-3 на I и II стадиях – 20% (III и IV – 70-80%).
• ПЦПР = 77%, ПЦОР = 90% при 49 Ед/мл
• Динамика уровня СА 15-3 представляет бoльший интерес, чем единичное определение его концентрации (динамика нарастания маркера позволяет сделать заключение о метастазировании). При рецидивах или метастазах повышение СА 15-3 может опережать появление клинических симптомов на 6-9 месяцев
• “Время опережения”, т.е. промежуток времени между началом роста CA 15-3 и клиническим предъявлением рецидива РМЖ составляет всего 1-1,5 месяца (что снижает клинико-диагностическую значимость маркера)

---

Сыворотка крови

Хемилюминисценция

Повышение уровня СА 19-9 при онкологической патологии

• Рак поджелудочной железы (чувствительность/специфичность – 70/87%, ПЦПР/ПЦОР – 59/92%)
• Рак желчного пузыря или желчных путей, первичный рак печени (чувствительность – 22-51%)
• Рак желудка (чувствительность – 42%)
• Колоректальный рак (чувствительность – 20%), ассоциируется с очень плохим прогнозом

Повышение уровня СА 19-9 при соматической патологии (< 100 Ед/мл, иногда до 500 Ед/мл)

• Заболевания печени (острый и хронические гепатиты, цирроз печени)
• Заболевания желчевыводящих путей (холелитиаз, холецистит, холангит)
• Доброкачественные воспалительные заболевания желудка и кишечника
• Муковисцидоз

 
Примечание

• Тест не пригоден для скринингового обследования. СА 19-9 выводится исключительно с желчью. Поэтому, при холестазе любой этиологии, выявляется значительное повышение его концентрации. В таких случаях для уточнения диагноза необходимо одновременно исследовать ГГТ и щелочную фосфатазу.
• Повышенный уровень СА 19-9 – плохой прогностический признак у больных раком толстой и прямой кишки. Величина повышения не коррелирует с массой опухоли (тест может использоваться для мониторинга болезни). Величины > 10 000 Ед/мл указывают на процесс метастазирования опухоли.
• С помощью данного показателя можно оценить возможность резекции поджелудочной железы. При концентрации > 1000 у.е. только у 5% опухоль операбельна, но при концентрации < 1000 у.е. у 50% больных опухоль поджелудочной железы может быть удалена. После операции рецидив вероятен, если концентрация СА 19-9 увеличивается в течение 1-7 месяцев. Данный показатель позволяет оценить наличие метастазов: практически все пациенты с очень высокими показателями СА 19-9 (> 10000 Ед/мл) имеют отдалённые метастазы.
   

---

Сыворотка крови

Хемилюминисценция

Рак желудка

• Диагностическая чувствительность теста в начальных стадиях составляет 40-45%.
• Совместное использование CA 72-4 и CEA повышает диагностическую чувствительность теста.
• Степень повышения CA 72-4 коррелирует со стадией. После хирургического вмешательства уровень маркера возвращается к норме в среднем за 3-4 недели.

 
Рак яичников

• Диагностическая чувствительность теста в начальных стадиях составляет 47-80%.
• Совместное использование CA 72-4 и СА 125 повышает диагностическую чувствительность теста. обследования, как при первичной диагностике, так и при дальнейшем мониторинге.

 
Колоректальный рак

• Диагностическая чувствительность теста в начальных стадиях составляет 20-41%.
• Совместное использование CA 72-4 и СА CEA повышает диагностическую чувствительность теста.
• Уровень маркера коррелирует с клинической стадией заболевания.

 
Неонкологическая патология

• Уровень CA 72-4 иногда может незначительно повышаться при панкреатите, циррозе печени, легочных заболеваниях, доброкачественных заболеваниях яичников, кистах яичников, ревматических болезнях, гинекологических заболеваниях, доброкачественных заболеваниях ЖКТ.

---

Сыворотка крови

Иммуноферментный анализ, количественный тест

Новый маркер рака яичников – HE4, по сравнению с CA 125, обладает большей диагностической чувствительностью и специфичностью как в группе доброкачественных гинекологических и негинекологических заболеваний, так и в дифференциации рака яичников от других злокачественных, но не овариального происхождения, заболеваний.

• Диагностическая чувствительность теста составляет – 80 %
• Диагностическая специфичность теста составляет – 96 %

 
Комментарии

• Сочетанное использование HE4 и CA 125 позволяет снизить количество ложноположительных результатов. С другой стороны, частой причиной ложноположительных результатов при доброкачественной патологии является почечная недостаточность, поэтому при уровне креатинина > 115 мкмоль/л, результаты HE4 следует интерпретировать с осторожностью
• Некоторые виды опухолей яичников (герминативные, муцинозные) редко экспрессируют HE4. Это обстоятельство всегда необходимо иметь в виду
• Также повышенный уровень HE4  обнаруживают при раке эндометрия и немелкоклеточном раке легких. 
• Уровень НЕ4 повышен уже на доклинической стадии рака яичников           

---

Сыворотка крови

Иммуноферментный анализ, количественный тест