Tipizarea Genei DRB1 al complexului major de histocompatibilitate, HLA, clasa II

400 leiTG06

Familia de gene HLA codifică instrucțiuni pentru realizarea sintezei unui grup de proteine, cunoscut sub numele de complexul de antigeni leucocitari umani (HLA). Complexul HLA ajută sistemul imunitar să distingă propriile proteine ale organismului de proteinele produse de microorganisme, cum ar fi virusurile și bacteriile. HLA este versiunea umană a complexului major de histocompatibilitate (MHC), care deasemenea este o familie de gene prezentă la multe specii. La om, complexul MHC constă din mai mult de 200 de gene localizate împreună pe cromozomul 6. Genele din acest complex sunt clasificate în trei grupe de bază: clasa I, clasa II și clasa III. 1

La specia umană, putem identifica trei grupuri gene principale MHC de clasa I, cunoscute sub numele de HLA-A, HLA-B si HLA-C. Proteinele produse de aceste gene sunt prezente pe suprafața aproape a tuturor celulelor. Dacă sistemul imunitar recunoaște peptidele ca străine (cum ar fi peptidele virale sau bacteriene), aceasta răspunde prin declanșarea celulei infectate să se auto-distrugă.

La om, sunt prezente șase gene ale sistemului MHC de clasa II principale: HLA-DPA1, HLA-DPB1, HLA-DQA1, HLA-DQB1, HLA-DRA și HLA-DRB1. Genele sistemului MHC de clasă II oferă instrucțiuni pentru sinteza de proteine care sunt prezente exclusiv pe suprafața anumitor celule ale sistemului imunitar. Ca și proteinele sistemului MHC de clasa I, proteinele complexului major de histocompatibilitate afișează peptidele depistate în organism sistemului imunitar.2

Proteinele codificate de genele complexului major de histocompatibilitate de clasa III au funcții diferite față de primele două clase, acestea sunt implicate în inflamație și alte activități ale sistemului imunitar. Funcțiile anumitor gene ale complexului major de histocompatibilitate de clasa III sunt necunoscute.

Genele HLA au multe variații posibile, permițând sistemului imunitar al fiecărei persoane să reacționeze la o gamă largă de agenți străini. Unele gene ale HLA au sute de versiuni identificate (alele), fiecare dintre ele având un anumit număr (cum ar fi HLA-B27). Alelele asemănătoare sunt clasificate împreună, de exemplu, HLA-B27 are cel puțin 40 de alele foarte similare care sunt subtipurile ale genei. Aceste subtipuri sunt denumite ca HLA-B * 2701 până la HLA-B * 2743.

Până în prezent, mai mult de 100 de maladii au fost asociate cu diferite alele ale genelor HLA. De exemplu, alela HLA-B27 crește riscul de a dezvolta spondilită anchilozantă. Multe alte tulburări care implică funcții imune anormale și unele forme de cancer au fost, de asemenea, asociate cu alele ale genelor HLA specifice. 3

Gena HLA-DRB1 codifică o proteină, care joacă un rol critic în sistemul imunitar. Gena HLA-DRB1 face parte dintr-o familie de gene a complexului antigen leucocitar uman (HLA). Proteina sintetizată de gena HLA-DRB1, numită lanțul beta, se leagă de o altă proteină numită lanțul alfa, sintetizată de gena HLA-DRA, împreună formând un complex funcțional de proteine numit heterodimer legat de antigenul HLA-DR. Acest complex prezintă sistemului imunitar peptidele străine pentru a declanșa răspunsul imun al organismului. Cercetătorii au identificat sute de versiuni (alele) diferite ale genei HLA-DRB1, fiecare dintre acestea având un anumit număr (cum ar fi HLA-DRB1 * 04).

 

Denumirea maladiei

Alela HLA – DRB1 implicată

Populația testată

Diabet zaharat de tip 1

DRB1*03, DRB1*04

America latină, Caucaziană

Lupus eritematos de sistem

DRB1*3, DRB1*8, DRB1*15

America latină, Caucaziană

Sindromul Sjogren

DRB1*3, DRB1*15

America latină, Caucaziană, Israel

Ciroză biliară primară

DRB1*08, DRB1*15

Caucaziană

Pemphigus vulgaris

DRB1*14

Caucaziană

Purpură trombocitopenică autoimună

DRB1*11

Caucaziană

Artrita cu celule gigant (boala Horton)

DRB1*04

Caucaziană

Miofascita macrofagică

DRB1*01

Caucaziană


Anumite variante ale genei HLA-DRB1 determină un risc crescut de dezvoltare a unei tulburări autoimune numite boala Addison. Tulburările autoimune apar atunci când sistemul imunitar funcționează incorect și atacă propriile țesuturi și organe. În boala Addison, sistemul imunitar atacă glandele suprarenale. Pierderile hormonilor produși de către glandele suprarenale conturează tabloul clinic al bolii: oboseală extremă, greață, tensiune arterială (hipotensiune) și hiperpigmentarea axilelor, coatelor și articulațiilor. O alelă a genei HLA-DRB1 numită HLA-DRB1 * 04 este cel mai bine cunoscut factor de risc pentru boala Addison. În mod normal, sistemul imunitar declanșează răspunsul imun numai la pătrunderea în organism a proteinelor produse de agenții străini. În cazul bolii Addison, răspunsul imun este declanșat de o proteină normală a glandei suprarenale, la aproximativ 85% dintre persoanele cu boala Addison, această proteină este 21-hidroxilaza. 21-hidroxilaza se găsește în glandele suprarenale, unde joacă un rol-cheie în producerea unei varietăți de hormoni care reglează multe funcții esențiale în organism. Atacul imun prelungit declanșat de 21-hidroxilază afectează glandele suprarenale (în special straturile exterioare ale glandelor cunoscute sub denumirea de cortexul suprarenalelor), perturbând producerea hormonilor. 4

Variațiile genei HLA-DRB1 sunt asociate cu un risc crescut de apariție a sclerozei multiple. Această afecțiune afectează creierul și măduva spinării (sistemul nervos central), cauzând slăbiciune musculară, coordonare slabă, amorțeală și o varietate de alte probleme de sănătate. O variantă a acestei gene, numită HLA-DRB1 * 15, este factorul genetic cel mai puternic legat de riscul de scleroză multiplă. Deoarece gena HLA-DRB1 este parte a sistemului imunitar, modificările pot fi legate de răspunsul autoimun și inflamația care afectează nervii și teaca mielinică, ceea ce provoacă simptome ale sclerozei multiple.

Mai multe alele ale genei HLA-DRB1 sunt asociate cu riscul de a dezvolta artrită reumatoidă. Această boală provoacă inflamații cronice anormale care afectează în primul rând articulațiile. HLA-DRB1 este una dintre cele câteva gene din complexul HLA care au fost asociate cu artrita reumatoidă, alelele acestei gene sunt cel mai semnificativ factor de risc genetic cunoscut pentru această maladie.

Rolul celulelor T inflamatorii în boala Crohn sugerează că variațiile moștenite ale genelor complexului major de histocompatibilitate de clasa II pot fi de importanță patogenetică în boala inflamatorie intestinală. O asociere foarte semnificativă cu alela HLA-DRB3 * 03 a fost observată la pacienții cu boală Crohn, care însă lipsește la pacienții cu colită ulceroasă. Alte asocieri ale genelor complexului major de histocompatibilitate (HLA) de clasă II mai puțin semnificative au fost observate la o serie de pacienți cu boala Crohn. Una dintre aceste asocieri a implicat alela HLA-DRB1 * 13. Aceste date sugerează că o singură alelă a unei gene a complexului major de histocompatibilitate (HLA) de clasa II este puternic asociată cu boala Crohn și că moleculele complexului major de histocompatibilitate (MHC) de clasa II sunt importante în patogeneza maladiei.

Un studiu în care s-a  examinat rolul polimorfismelor genelor HLA de clasa II în predispoziția la boala Graves la un grup de pacienți belgieni, a demonstrat că alela DRB1 * 03 a fost alela primară de susceptibilitate pentru boala Graves.

Alelele antigenelor leucocitare umane HLA - DRB1*03 și HLA - DRB1*04 sunt alele a căror prezență prezintă risc pentru hepatita autoimună (AIH). Pentru a confirma această ipoteză au fost tipizați 649 de pacienți germani cu hepatită autoimună de tip 1, s-au comparat scorurile internaționale de diagnostic a hepatitei autoimune, precum și caracteristicile clinice de bază la pacienții pozitivi și negativi pentru aceste alele.6 Dintre acești pacienții cu hepatită autoimună, la 75 %  din ei, alele HLA-DRB1 * 03/ HLA-DRB1 * 04 erau prezente. Pacienții cu HLA-DRB1 * 03/ HLA-DRB1 * 04 prezente, au avut un scor de diagnostic median mai mare decât pacienții cu HLA-DRB1 * 03/ HLA-DRB1 * 04 – absente. Nu au fost observate asociații între prezența alelelor HLA și nivelul de transaminaze, cu toate acestea, HLA-DRB1 * 03 a fost asociat independent cu niveluri mai mari de imunoglobulină G.7 Alela HLA-DRB1 * 04 a fost asociată independent cu apariția bolii la o vârsta mai înaintată cu dominarea pacienților de sex feminin. Pacienții cu alela HLA-DRB1 * 03 au primit medicamente imunosupresoare și transplant hepatic. În concluzie, alelele HLA-DRB1 * 03 și HLA-DRB1 * 04 sunt asociate independent cu scorul de diagnostic la pacienții cu hepatită autoimună de tip 1, dar nu sunt esențiale pentru dezvoltarea acestei maladii. HLA-DRB1 * 03 este cel mai puternic modificator genetic al severității bolii la pacienții cu hepatită autoimună.8

Vasculitiele constituie un grup eterogen de boli caracterizate printr-un proces primar de inflamație și deteriorare a peretelui vasului sanguin. Aceste tulburări au adesea manifestări clinice și patologice care se suprapun. Un număr mare de studii au evidențiat rolul relevant al unei componente genetice în susceptibilitatea și severitatea vasculitelor cu depozit de IgA, HLA – DRB1 fiind principalul factor genetic asociat acestor patologii.9 În acest context, s-a constatat că alela HLA-DRB1 * 01  servește ca marker al susceptibilității la această boală10. S-a observat, de asemenea, un efect protector împotriva dezvoltării IgAV la persoanele purtătoare a alelei HLA-DRB1 * 03, care, în ansamblu, a fost observat cu o frecvență mult mai redusă decât alela HLA-DRB1 * 01 la ambele grupuri de pacienți cu IgAV și la grupul control.10

Moleculele complexului de anigene leucocitare umane (HLA) de clasa II sunt asociate cu diferite tipuri de vasculite sistemice primare. În ceea ce privește aceasta, s-a observat o asociere a alelei HLA-DRB1 * 04 cu arterită de celule gigant – boala Horton. O regiune intergenică între HLA-DQB2 și HLA-DOB a fost asociată cu boala Kawasaki. În plus, s-a arătat că HLA-DP și HLA-DRB1 * 04 sunt implicate în vasculitele  ANCA asociate. 11

În mod specific, studiile populaționale au identificat mai multe alele HLA de clasa II asociate cu riscul de dezvoltare a spondilitei anchilozante. La pacienții francezi și spanioli, a fost identificată o asociere cu prezența alelei DRB1*01. Alte alele au fost asociate cu prezența unui anumit tip de manifestări ale bolii, cum ar fi DRB1*07 la pacienții tineri cu implicare periferică și DRB1*08 cu debutul de uveită. În cele din urmă, s-a constatat o prezență crescută a DRB1*04 la pacienții cu spondilită anchilozantă, independent de prezența HLA-B27.12

Bibliografie:

  1. Marsh SG, Albert ED, Bodmer WF et al. Nomenclature for Factors of the HLA System, 2004. Hum Immunol. 2005 May;66(5):571-636;
  2. Shiina T, Inoko H, Kulski JK. An update of the HLA genomic region, locus information and disease associations: Tissue Antigens 2004 Dec;64(6):631-49;
  3. Khan MA, Mathieu A, Sorrentino R, Akkoc N. The pathogenetic role of HLA-B27 and its subtypes. Autoimmun Rev. 2007 Jan;6(3):183-9;
  4. Yu L, Brewer KW, Gates S, Wu A, Wang T, Babu SR, Gottlieb PA, Freed BM, Noble J, Erlich HA, Rewers MJ, Eisenbarth GS. DRB1*04 and DQ alleles: expression of 21-hydroxylase autoantibodies and risk of progression to Addison's disease. J Clin Endocrinol Metab. 1999 Jan;84(1):328-35;
  5. Prahalad S, Glass DN. A comprehensive review of the genetics of juvenile idiopathic arthritis. Pediatr Rheumatol Online J. 2008 Jul 21;6:11;
  6. Manns MP, Czaja AJ, Gorham JD, Krawitt EL, Mieli-Vergani G, Vergani D et alDiagnosis and management of autoimmune hepatitisHepatology 2010; 51: 2193–2213;
  7. Boberg KM, Chapman RW, Hirschfield GM, Lohse AW, Manns MP, Schrumpf E. Overlap syndromes: the International Autoimmune Hepatitis Group (IAIHG) position statement on a controversial issueJ Hepatol 2011; 54: 374–385;
  8. de Boer YS, van Gerven NM, Zwiers A, Verwer BJ, van Hoek B, van Erpecum KJ et alGenome-wide association study identifies variants associated with autoimmune hepatitis type 1Gastroenterology 2014; 147: 443–452 e5;
  9. Jennette JC, Falk RJ, Bacon PA, Basu N, Cid MC, Ferrario F, et al.2012 revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides.Arthritis Rheum 2013;65:1–11;
  10. Amoli MM, Thomson W, Hajeer AH, Calvino MC, Garcia‐Porrua C, Ollier WE, et al.HLA‐DRB1*01 association with Henoch‐Schönlein purpura in patients from northwest Spain.J Rheumatol2001;28:1266–70;
  11. Heckmann M, Holle JU, Arning L, Knaup S, Hellmich B, Nothnagel M, et al.The Wegener's granulomatosis quantitative trait locus on chromosome 6p21.3 as characterised by tagSNP genotyping.Ann Rheum Dis2008;67:972–9;
  12. Breban M, et al. Animal models of the spondyloarthropathies. Curr Rheumatol Rep. 2000;2(4):282–7;
Citește mai mult
Pregatirea

Pregătirea

Nu necesită pregătire specială.


Result

Rezultatul

Laboratorul medical Invitro Diagnostics oferă unul din cele mai detaliate Rapoarte de analize medicale din Republica Moldova. Raportul de analize medicale oferit conține mulți indici și parametri, valori de referință și variabile în dependență de profilul pacientului (vârstă, sex, unități de măsură, metoda utilizată și alte informații medicale specifice).

Pentru interpretarea rezultatelor analizelor, pacientul trebuie să apeleze obligatoriu la medicul curant care-i cunoaște antecedentele, rezultatele fiind doar o etapă în stabilirea diagnosticului.


Echipament utilizat

Echipament utilizat

DTlite Real-Time DNA-Technology
Amplificator automat. Oferă amplificare optimă și controlabilă în timp real

EquipmentMetoda - PCR RT/ reacția de polimerizare în lanț în timp-real.
EquipmentAmplificator într-o versiune compactă cu detecție în timp real DT-Lite produs de compania "DNK-Technology" este un sistem universal, modern, de înaltă tehnologie.
EquipmentPentru toate rezultatele, este disponibilă și o stare de procesare, care poate fi validată, tipărită sau transferată în LIS (sistemul de informații de laborator).

Analize conexe recomandate

Pentru a primi o imagine mai completă referitor la starea de sănătate a pacienților adesea medicii au nevoie să investigheze valorile mai multor parametri și inclusiv relațiile dintre ei, de aceea Invitro Diagnostics recomandă efectuarea următoarelor analize conexe.

TG057 zile600 lei

Gena HLA-B27 codifică o proteină, care joacă un rol foarte important în sistemul imunitar. HLA-B face parte dintr-o familie de gene numită complexul antigenilor leucocitare umane (HLA). Complexul HLA ajută sistemul imunitar să distingă propriile proteine ale organismului de proteinele produse de agenții străini, cum ar fi virusurile și bacteriile. Prezența alelei HLA-B27 în organism este puternic asociată cu dezvoltarea spondiloartritelor, incluzând spondilita anchilozantă și artrita reumatoidă. Un studiu recent a constatat că 94% dintre pacienții cu spondilită anchilozantă sunt HLA-B27-pozitivi.

Indicații pentru testarea genetică HLA-B27:
 

- necesitatea de a exclude spondilita anchilozantă la un pacient a cărui rude suferă această boală;
- diagnosticul diferențial al formelor incomplete ale sindromului Reiter (uretrite sau fara uveita) si gonococică artrita;
- diagnosticul diferențial al sindromului Reiter însoțit de artrită severă și reumatoidă artrita;
- la examinarea pacienților cu artrită reumatoidă juvenilă.

Dacă antigenul HLA-B27 nu este detectat, spondilita anchilozantă și sindromul Reiter sunt puțin probabile, deși A exclude complet aceste boli în acest caz este imposibil.
 

TG077 zile400 lei

    HLA (antigenul leucocitar uman) este denumirea pentru antigenele care sunt produsele unui complex de gene situate pe mai mulţi loci strâns înlănțuiți, numit complexul major de histocompatibilitate (MHC), localizat pe cromozomul 6. Acest grup de gene este legat de funcția sistemului imunitar la oameni şi codifică proteinele aflate pe suprafața celulelor prezentatoare de antigen. Genele HLA sunt versiunile umane ale genelor MHC care se găsesc la majoritatea vertebratelor. Proteinele codificate de anumite gene mai sunt cunoscute şi sub numele de antigene, ca rezultat al decoperirii lor istorice ca factori în transplantul de organe. Antigenele leucocitare umane sunt esențiale pentru funcția imunitară, fiind împărțite pe mai multe clase.
Sistemul HLA are și alte roluri. El este important în apărarea împotriva bolilor. De asemenea, tot el reprezintă principala cauză pentru care un organ transplantat este respins de către noua lui gazdă. În plus, HLA ar putea proteja sau nu (dacă este slăbit de o infecție) împotriva cancerelor. Mutațiile din HLA ar putea fi legate de bolile autoimune (ex. diabetul zaharat de tip I, boala celiacă). Este posibil ca HLA să aibă legătură și cu percepția oamenilor asupra mirosului natural al semenilor lor. Nu în ultimul rând, aceste antigene ar putea fi implicate în selecția partenerului. În acest sens, există cel puțin un studiu în urma căruia s-a descoperit o rată a similarității de HLA mai mică decât cea preconizată între soți dintr-o comunitate izolată.
              HLA DQB1 sunt implicate în apariția următoarelor maladii:

  • Boala celiacă
  • Alopecia areată
  • Boala autoimună Addison
  • Miopatie inflamatorie idiopatică
  • Artrita idiopatică juvenilă
  • Narcolepsie
  • Rozacee
  • Diabet de tip 1
  • Tulburări autoimmune
  • Alte tulburări
Indicații pentru testarea genetică DQB1:
  1. Determinarea riscului apariţiei maladiilor autoimmune (boala Celiacă, diabet zaharat de tip I, scleroza multiplă, etc.)
  2. Infertilitate imunologică (pierderi de sarcină la termen mic, imposibilitatea obţinerii unei sarcini, verificarea compatibilităţii între soţi).
  3. Diagnosticul diferenţial al maladiilor autoimmune.

TG087 zile400 lei

     HLA-DQA1 (39,4%) și DQB1 (21,6%) au fost cele mai frecvente alele la pacienții din sudul Iranului cu miastenia gravis. Aceste alele au evidențiat asocieri pozitive cu boala cu riscuri relativ de 1,69 și, respectiv, 2,41. Cel mai comun haplotip a fost DQA1 * 0101/2-DQB1 * 0502 la acești pacienți.
Conform rezultatelor acestui studiu, alelele DQA1 * 0101/2 și DQB1 * 0502 ar putea fi considerate factori genetici predispozanți la miastenia gravis, în timp ce DQA1 * 0501, DQB1 * 0301 și * 0602/3 prezintă roluri de protecție împotriva acestei boli. Scleroza multiplă (MS), o boală inflamatorie a sistemului nervos central, are o componentă ereditară majoră. Susceptibilitatea este asociată cu regiunea MHC clasa II, în special   HLA-DRB1*15, HLA-DQA1*0102, HLA-DQB1*0602, care domină riscul de apariție a sclerozei multiple. Variațiile genei HLA-DRB1 sunt asociate cu un risc crescut de apariție a sclerozei multiple. Această afecțiune afectează creierul și măduva spinării (sistemul nervos central), cauzând slăbiciune musculară, coordonare slabă, amorțeală și o varietate de alte probleme de sănătate. O variantă a acestei gene, numită HLA-DRB1 * 15, este factorul genetic cel mai puternic legat de riscul de scleroză multiplă.
HLA DQA1 sunt implicate în apariția următoarelor maladii:

  • Boala celiacă
  • Alopecia areata
  • Boala autoimună Addison
  • Miopatie inflamatorie idiopatică
  • Artrita idiopatica juvenila
  • Narcolepsie
  • Rozacee
  • Diabet de tip 1
  • Tulburări autoimmune
  • Alte tulburări