Osteoporoza este o maladie sistemică, progresivă a aparatului locomotor, caracterizată prin scăderea densității osoase, care are ca consecință scăderea rigidității osoase și creșterea riscului de fracturi. Oasele devin atât de fragile încât o simplă căzătură sau chiar acțiuni obișnuite, pot provoca o fractură. Cele mai frecvente fracturi asociate osteoporozei apar la șold, încheietura mâinii sau la coloana vertebrală. Maladia dată este în topul disfuncțiilor invalidizării printre persoanele în vârstă. Conform datelor Organizației Mondiale a Sănătății, peste 35% de procente de fracturi au la bază osteoporoza.
Osteoporoza poate fi prevenită! Tipizarea genelor implicate în apariția riscului de osteoporoză ne permite identificare persoanelor supuse riscului de apariție a acestei maladii în stadiile preclinice. 

Testul genetic se efectuează cu scop de:
Prevenție: depistarea riscului și adoptarea măsurilor preventive.
Tratament: alegerea medicamentelor eficiente și cu mai puține efecte secundare. 

Depistarea grupului de risc, diagnosticul precoce a scăderii densității țesutului osos și profilaxia osteoporozei, oferă posibilitatea evitării riscului de fracturi și de invalidizare. Totuși, în cele mai multe cazuri, diagnosticul de osteoporoză este pus după apariția problemelor sau chiar în urma unor fracturi. Cel mai frecvent, în aproximativ 85% din cazuri, osteoporoza survine în perioada de postmenopauză. Deficitul de hormoni sexuali, îndeosebi estrogeni, deficitul de vitamina 25 (OH) D3 sunt factori de risc de bază. În afară de vârsta și sexul persoanei există o serie de alți factori de risc: apartenența la rasa europenoidă sau mongoloidă, masa corporală, înălțimea, aspectul fizic astenic.

Există mecanisme și factori genetici, care influențează osteogeneza și densitatea minerală a țesutului osos, care au un rol cheie în înțelegerea proceselor patofiziologice de remodelare osoasă. Tipizarea genelor implicate în apariția riscului de osteoporoză ne permite identificare persoanelor supuse riscului de apariție a acestei maladii în stadiile preclinice. În prezent, comunitatea științifică afirmă că osteoporoza este o tulburare complexă multifactorială cauzată de interacțiunea dintre factorii de mediu și genele care exercită de sinestătător efecte asupra metabolismului osos și a riscurilor de fracturi. Studiile efectuate au demonstrat că factorii genetici sunt responsabili pentru aproximativ 60-85% din variabilitatea interindividuală a densității minerale osoase. Cu excepția unor forme rare de osteoporoză mendeliană monogenică moștenită (osteoporoza asociată cu deficiența de estrogen datorată mutației de inactivare a genei aromatazei (CYP19) sau asociată cu rezistența la estrogen din cauza inactivării receptorului pentru estrogen alfa (ER) și pseudogliomul osteoporozei recesive autosomale cauzate de inactivarea proteinei 5 asociate receptorului de lipoproteine (LRP5), osteoporoza clasică asociată cu vârstă este o tulburare heterogenă multifactorială.

De fapt, metabolismul osos este reglementat de mai multe gene, unele exercitând un grad ridicat de influență, altele producând efecte minore. Datorită biologiei complexe a scheletului, genele asociate cu riscul de osteoporoză sunt foarte numeroase și numărul de gene identificate a fi implicate în metabolismul osos este în continuă creștere. Acestea includ genele implicate în reglarea metabolismului osos și a calciului, cum ar fi cele care codifică hormonii calciotrofici și sexuali și receptorii lor, pentru proteinele matricei osoase, pentru citokine, factori de creștere și mediatori locali și receptorii lor și pentru proteinele implicate în căile moleculare din celulele osoase.

Indicații pentru analiza genetică:

• osteoporoză, fracturi traumatice, patologice în familie și la rudele de gradul I;
• patologie endocrină care duce la tulburări menstruale, boli ale sistemului digestiv, sistemului cardiovascular (circulator), etc.;
• administrarea de medicamente (glucocorticoide);
• prezența unor factori de risc non-genetici pentru osteoporoza: postmenopauză, greutate scazută, lipsă de exerciții fizice, carență de 25 (OH) vitamina D3, inclusiv consumul nutrițional, ridicat de cafea, obiceiuri nesănătoase (consum de alcool, fumat);
• intoleranță individuală la lactoză (produse lactate).

Polimorfisme analizate:

În scopul identificării riscului personal pentru fiecare pacient, a fost elaborat un panel de gene implicate direct în arhitectonica osteoporozei și anume: gene codificatoare a receptorului capabil să influiențeze homeostazia calciului și a răspunsului imun, gena codificatoare a receptorului de estrogen, gene responsabile de proliferarea și activarea osteoclastelor, gene codificatoare a factorilor de inhibare a activității osteoclastelor, receptorii pentru lipoproteine de densitate joasă, gena codificatoare a lanțului alfa a colagenului de tip I, gena codificatoare a interleukinei 6, care este implicată în metabolismul osos, gena codificatoare a enzimei – aromataza, implicată în transformarea androgenilor în estrogeni, etc.

Rețeaua de gene implicate în apariția ostoeporozei

Una dintre cele mai cunoscute gene asociate cu osteoporoza este gena codificatoare a receptorului vitaminei D (VDR). Gena VDR a fost extensiv studiată ca potențial candidat pentru reglarea susceptibilității genetice la osteoporoză. Receptorul vitaminei D este un receptor hormonal intranuclear. Acest receptor este capabil să modifice expresia genelor implicate în homeostazia calciului, ceea ce poate duce la o scădere a densității minerale osoase atât la copii, cât și la femeile tinere și la femeile aflate în postmenopauză. De asemenea, este demonstrată o relație între mutația acestei gene cu densitatea minerală osoasă scăzută la bărbați.

            Proteina codificată de această genă aparține familiei receptorilor nucleari, activând alte gene implicate în metabolismul calciului. Vitamina D, formată sub acțiunea razelor solare, ingerată cu alimentele sau sub formă de medicamente, se leagă cu proteina VDR. Acest complex este transportat în nucleu și activează genele, care susțin nivelul de calciu din sânge la nivelul normal.

În panelul dat, sunt incluse două polimorfisme cunoscute ca având implicare directă în reglarea densității osoase: polimorfismul  VDR 283 A>G (Bsml) (rs1544410) mutația căruia contribuie la scăderea densității osoase indiferent de sexul pacientului și polimorfismul VDR 2A>G Lys2Arg (Fokl) (rs2228570) ale cărui variante genetice contribuie la scăderea densității osoase la copii și la femeile în postmenopauză.

În metabolismul osos, receptorii estrogenici și estrogenii joacă un rol important, dintre care receptorul estrogen α (ESR1) este deosebit de important. Estrogenul, prin interacțiunea cu receptorii săi în oase și alte țesuturi, joacă un rol important în reglarea creșterii scheletice și menținerea masei osoase. Gena receptorului de tip 1pentru estrogen (ESR1) este, prin urmare, o genă candidat puternică pentru reglarea genetică a masei osoase. Receptorii estrogenici sunt prezentați atât pe osteoclaste, cât și pe osteoblaste. Estrogeni inhibă procesul de resorbție osoasă, reducând numărul, activitatea și speranța de viață a osteoclastelor. Deficitul de estrogen sau varianta mutant a genei codificatoare a receptorului de estrogen conduce la remodelarea față de predominanța resorbției osoase asupra osteogenezei. Gene codificatoarea a receptorului de estrogen α (ESR1) este caracterizată de 2 polimorfisme distincte prezente în panelul dat: ESR1 -397 T>C (Pvull, rs2234693) și polimorfismul -351 G>A (Xbal, rs9340799). Acest polimorfism are efect negativ în cazul în care este prezent în forma heterozigotă (G/A), participând la scăderea densității minerale a țesutului osos începând cu perioada pubertății pentru fete, iar pentru femeile în perioada de postmenopauză prezintă risc în dimineralizarea scheletului facial. Totuși prezenta genă, în variant homozigotă mutant manifestă și un efect protectiv, scăzând risculde fragilitate osoasă, în special pentru coaloana vertebrală.

Un rol important în sinteza estrogenului și în dezvoltarea osteoporozei este jucat de enzima aromatază (CYP19A1), care catalizează conversia testosteronului la estrogen. Nivelul de aromatază sa dovedit a afecta țesutul osos spongios (la nivelul coloanei vertebrale), în timp ce diferențele în numărul de receptori de estrogen afectează starea țesutului osos predominant cortical.

Un factor puternic care conduce la dezvoltarea osteoporozei postmenopauzale datorată deficienței estrogenice este dezechilibrul sistemului RANK / RANKL / OPG. Gradul de remodelare a oaselor este controlat de echilibrul dintre expresia osteoprotegrinei (OPG) și expresia ligandului receptorului - activatorul factorului nuclear kappa B RANKL. Când echilibrul este deplasat spre OPG, procesul de resorbție osoasă este inhibat și formarea țesutului osos este dominantă. În cazul influenței dominante a RANKL, se observă un proces invers, și anume resorbția osoasă

Producția de citokine pro-resorbante promovează osteoclastogeneza și inhibă apoptoza osteoclastelor. Una dintre cele mai importante citokine (produse proteice ale celulelor sistemului imunitar) care afectează metabolismul țesutului osos este interleukina 6 (IL6), în prezența polimorfismelor de protecție în care riscul de resorbție osoasă și osteoporoză la postmenopauză este redus.

Etapa independentă de estrogen a metabolismului țesutului osos este activată cu participarea proteinei LRP5 (proteina 5 a receptorului lipoproteinelor cu densitate mică), care stimulează proliferarea și diferențierea osteoblastelor și a osteoclastelor. Defectul acestei gene este un factor de risc independent pentru fracturi și nu depinde de densitatea osoasă, vârsta și sexul pacientului.

Una dintre cauzele fracturilor în osteoporoza postmenopauzală, care nu este legată de densitatea mineral a oaselor, este  structura incorectă a colagenului. Datorită colagenului, țesutul osos combină duritatea și rezistența cu elasticitatea și flexibilitatea, prezența polimorfismului mutant în regiunea de reglare a genei CO1A1 care codifică lanțul α-1, conduce la perturbarea structurii osoase a colagenului și creșterea riscului de osteoporoză.

Contribuția factorilor genetici în geneza bolilor cronice legate de vârstă, cum ar fi osteoporoza este una foarte importantă. Identificarea genelor care contribuie la patogeneza unor astfel de tulburări are implicații potențiale asupra sănătății publice, clinice și terapeutice. Cu toate acestea, deoarece osteoporoza este o boală multifactorială complexă, studiile de asociere efectuate până în prezent au prezentat rezultate neconcludente sau conflictuale. Acum, este clar că un singur polimorfism exercită mai puțin de 1-3% din efect în determinarea metabolismului osos. Din acest motiv este necesară analiză complex a genelor codificatoare a mecanismelor implicate în geneza acestei maladii.